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我校附属龙华医院陈文连团队揭示食管鳞癌的分子新特征和治疗新靶点

时间:2021-10-08浏览:10


食管癌是一种有明显地域性特征的恶性肿瘤,从伊朗北部经中亚到我国中北部为全球高危地区。在我国,食管癌高发区主要集中太行山附近区域(河南、河北、山西、江苏北部等),在病理分型上主要为食管鳞癌(Esophageal Squamous Cell Carcinoma, ESCC)。当前,ESCC的治疗主要以外科食管切除术联合放化疗为主,患者的术后生活质量较差,预后转归也很不理想,5年生存率在15%-20%之间。过去对ESCC的研究主要集中在基因组层面,并针对基因组的异常开发了相应的靶向治疗。但是,临床实践证明,这些靶向治疗的效果非常有限。因此,急需从其他分子层面来阐释ESCC的分子特征,以期更深入地了解ESCC的生物学特点、并发现更有效的治疗靶点。

近日,我校附属龙华医院陈文连团队联合江苏省南通市肿瘤医院王伟团队以及香港浸会大学贾伟团队,开展了一项ESCC的多组学研究,并以研究论文形式在Clinical and Translational Medicine上发表了最新研究成果A multi-omics study delineates new molecular features and therapeutic targets for esophageal squamous cell carcinoma。联合团队从转录组、蛋白质组、磷酸化蛋白质组和代谢组层面,深入解析了ESCC的分子新特征,并发现了系列潜在治疗新靶点。

首先,联合团队入选ESCC患者队列1n = 24),收集配对的癌和癌旁标本开展RNA-seqDIA蛋白质组、iTRAQ磷酸化蛋白质组和非靶向代谢组检测。对多组学数据进行整合分析发现,ESCC组织中有约7.77%的少数基因发生活跃的转录和翻译,并潜在性地参与驱动转录后和翻译后调控,进而引发mRNA的非线性翻译,最后导致转录组和蛋白质组的相关性极低。这也部分解释了为何先前针对基因层面的靶向治疗疗效欠佳。联合团队进一步发现,ESCCmRNA的非线性翻译导致一些促癌信号通路的蛋白分子以及代谢酶发生选择性高表达,因而显著增强ESCC的恶性水平、并上调其氨基酸代谢水平。

其次,联合团队对ESCC队列1中发现的、癌组织中差异表达的蛋白做预后相关性分析,发现了与患者生存密切相关的系列新型预后蛋白。接着,联合团队入选独立的ESCC队列2n = 41)和队列3n = 100)进行验证,确认了核仁甲基转移酶FibrillarinFBL)是ESCC患者的新型危险预后标志物,癌组织高表达FBL预示不良的总生存和无复发生存。体内外模型研究发现,FBL通过激活PI3K/AKT信号,促进G1/S期转换,进而促进ESCC细胞恶性生长。

综合上述结果,联合团队总结了ESCC的分子新特征:表观遗传学、转录后、翻译后和代谢层面的系列分子事件协同促进ESCC的发生发展。研究发现的ESCC中异常激活的转录后调控通路、翻译后调控通路和氨基酸代谢通路,将为ESCC的治疗提供重要的分子新靶点,并将有力指导团队接下来的新型抗癌中药和抗癌中药活性成分的筛选工作。

龙华医院助理研究员金星博士、南通市肿瘤医院刘雷医生,以及龙华医院博士研究生吴佳为本文共同第一作者。龙华医院陈文连研究员、南通市肿瘤医院王伟教授以及香港浸会大学贾伟教授为本文共同通讯作者。(科技处、龙华医院)

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